1.다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자

2.다음 환자에는 신중히 투여할 것

자가면역질환이 있거나 만성적 혹은 재발성 자가면역질환의 기왕력이 있는 환자

3.약물이상반응

1)임상시험에서보고된이상사례

대조 및 비대조 임상시험에서 총2799명을 대상으로 이 약의 안전성을 분석하였다. 치료기간의 중앙값은4.2개월(범위:1일~30.4개월)이었고, 6개월 이상 치료받은 환자는 1153명, 1년 이상 치료받은 환자는 600명이었다.

환자의 5%가 치료 관련 약물이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 최종투여 후 90일째까지 보고된 치료 관련 중대한 이상사례(SAE)는 이 약을 투여받은 환자의 10%에서 발생하였다. 발생한 치료 관련 중대한 이상사례 중 가장 흔하게 발생한 이상사례는 다음과같다; 폐염증, 결장염, 설사, 발열. 치료 관련 중대한 이상사례로 자가면역성 간염과 부신기능저하증도 보고되었다.

가.흑색종

표2는 KEYNOTE-006에서 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고된 이상사례를 요약한 것이다. 가장 흔한 이상사례(20% 이상의 환자에서 보고됨)는 피로와 설사였다.

표2. 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고되고 이필리무맙 투여군 이상으로 발생한 이상사례(KEYNOTE-006)

이 약을 투여받은 환자 10% 이상에서 다른 임상적으로 중요한 이상사례로 보고된 것은 다음과 같다; 설사(26%), 오심(구역)(21%), 소양증(17%).

표3. 이 약을 투여한 흑색종 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 중 이필리무맙군 이상으로 많이 발생한 이상(KEYNOTE-006)

이 약을 투여 받은 환자에서 20% 이상으로 보고된 다른 임상검사치 이상은 다음과 같다; 저알부민혈증 증가(모든 등급 27%, 3-4등급 2.4%), ALT 증가(모든 등급 23%, 3-4등급 3.1%), ALP 증가(모든  등급 21%, 3-4등급 2.0%).

표4는 KEYNOTE-002에서 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고된 이상사례를 요약한 것이다. 가장 흔한 이상사례(20% 이상의 환자에서 보고됨)는 피로, 소양증, 발진, 변비, 오심, 설사, 식욕감퇴였다.

표4. 흑색종 환자에게 이 약을 투여 했을 때 10% 이상의 환자에서 보고되고 화학요법제 투여군 이상으로 발생한 이상사례(KEYNOTE-002)

이 약을 투여받은 환자에서 다른 임상적으로 중요한 이상사례로 보고된 것은 다음과 같다; 피로(43%),오심(구역)(22%), 식욕감퇴(20%), 구토(13%), 말초신경병증(1.7%).

표5. 이 약을 투여한 흑색종 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 중 화학요법제군 이상으로 많이 발생한 이상(KEYNOTE-002)

이 약을 투여받은 환자에서 20% 이상으로 보고된 다른 임상검사치 이상은 다음과 같다; 빈혈(모든 등급 44%, 3-4등급 10%), 림프구 감소증(모든 등급 40%, 3-4등급 9%).

전반적으로, 용량 및 이필리무맙 투여 경험에 관계없이 안전성 프로파일은 유사하였다.

나. 절제술을 받은 흑색종

KEYNOTE-054에 참여한 절제술을 받은 흑색종 환자 1019명에서 발생한 이상사례는 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 혹은 비소세포폐암 환자에서의 이상사례와 전반적으로 비슷하였다.

다. 비소세포폐암

병용요법

표6은 KEYNOTE-189에 참여해 이 약과 페메트렉시드 및 백금화학요법제와의 병용요법으로 치료 받은환자 중 10% 이상에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다. KEYNOTE-407에 참여해 이 약과 카보플라틴 및 파클리탁셀 혹은 알부민 결합 파클리탁셀과의 병용요법으로 치료받은 이전 치료경험이 없는 비소세포폐암 환자에서 보고된 이상사례는 KEYNOTE-189에서 보고된 이상사례와 유사하였지만, 다음 이상사례는 예외적으로 KEYNOTE-407에서 발생률이 증가하였다(이 약 + 화학요법제 vs. 위약 + 화학요법제); 탈모(46% vs. 36%), 관절통(21% vs. 14%), 말초신경병증(21% vs. 16%), 근육통(13% vs. 13%), 말초 감각 신경병증(12% vs. 13%), 백혈구 수 감소(11% vs. 11%), 불면증(10% vs. 8%) 및 체중감소(10% vs. 8%).

표6. 이 약과 페메트렉시드 및 백금 화학요법제를 함께 투여 받은 환자 중 10% 이상에서 발생한 이상사례(KEYNOTE-189)

표7은 KEYNOTE-189에 참여해 이 약과 페메트렉시드 및 백금 화학요법제와의 병용요법으로 치료 받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상을 정리한 것이다.

표7. 이 약을 투여한 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상(KEYNOTE-189)

단독요법

표8은 KEYNOTE-010에 참여해 이 약을 투여받은 이전 치료경험이 있는 비소세포폐암환자 중 10% 이상에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다. 가장 일반적인 이상사례(20% 이상의 환자에서 보고됨)는 식욕감퇴, 피로, 호흡곤란, 오심(구역)이었다. KEYNOTE-024에서 이 약을 투여 받은 이전 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자들에서 보고된 이상사례는 일반적으로 KEYNOTE-010에서 보고된 것들과 유사하였다.

표8. 이약을 투여받은 비소세포폐암 환자 중 10% 이상에서 보고되고도 세탁셀투여군 이상으로 발생한 이상사례(KEYNOTE-010)

이 약을 투여 받은 환자에서 다른 임상적으로 중요한 이상사례로 보고된 것은 다음과 같다; 피로(25%), 설사(14%), 무력증(11%), 발열(11%).

표9. 이 약을 투여한 비소세포폐암 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 중 도세탁셀군 이상으로 많이 발생한 이상(KEYNOTE-010)

이 약을 투여받은 환자에서 20% 이상으로 보고된 다른 임상검사치 이상은 다음과 같다; 고혈당증(모든등급 44%, 3-4등급 4.1%), 빈혈(모든 등급 37%, 3-4등급 3.8%), 고중성지방혈증(모든 등급 36%, 3-4등급 1.8%), 림프구감소증(모든 등급 35%, 3-4등급 9%), 저알부민혈증(모든 등급 34%, 3-4등급 1.6%), 고콜레스테롤혈증(모든 등급 20%, 3-4등급 0.7%).

라. 두경부암

이 약을 단독요법으로 치료받은 두경부암 환자에서 발생한 이상사례는 흑색종이나 비소세포폐암 환자에서의 이상사례와 전반적으로 비슷하였다.

이 약과 화학요법제(백금 및 5-FU)를 병용투여로 치료받은 두경부암 환자에서 세툭시맙과 화학요법제(백금 및 5-FU)병용투여와의 발생률 차이가 2% 이상인 중증이상(3-4등급) 약물이상반응은 다음과 같다: 피로(7% vs. 4.9%), 점막염증(10% vs. 5%),구내염(8% vs. 3.5%).

표10 및 표11은 KEYNOTE-048에 참여해 이 약으로 치료 받은 환자에서의 약물이상반응과 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표10. 이 약을 투여 받은 환자 중 10% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응(KEYNOTE-048)

표11.이약을투여받은환자중20%이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상(KEYNOTE-048)

마.기타암종

단독요법

전형적 호지킨림프종, 요로상피암, MSI-H암, 직결장암 또는 신세포암의 수술 후 보조요법(adjuvant) 환자에서 발생한 이상사례는 흑색종이나 비소세포폐암 환자에서의 이상사례와 전반적으로 비슷하였다.

BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암

이 약의 안전성은 고위험 비근침습성 방광암 환자 148명을 등록한다 기관, 공개라벨, 단일군시험인 KEYNOTE-057에서 조사되었으며, 이 중 96명은 유두종 유무에 상관없이 상피내암을 동반한 BCG-불응이었다. 환자는 허용 불가능한 독성, 지속적 또는 재발성 고위험 비근침습성 방광암이거나 진행성 질환, 또는 질환의 진행없이 최대 24개월까지 이 약 200mg을 매3주 투약하였다. 이 약의 노출기간 중앙값은 4.3개월 (범위:1일~25.6개월)이었다. 환자의 11%가 약물이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 이 약의 영구중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응(>1%)은 폐염증(1.4%)이었다. 이 약의 일시중단으로 이어진 약물이상반응은 환자의 22%에서 발생하였다; 2%이상에서 보고된 가장 빈번한 약물이상반응은 설사(4%), 요로감염(2%)이었다. 중대한 약물이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 28%에서 발생하였다. 이 약을 치료받은 환자에서 2% 이상으로 가장 빈번하게 보고된 중대한 약물이상반응은 페렴(3%), 심허혈(2%), 결장염(2%), 폐색전증(2%), 패혈증(2%), 그리고 요로감염(2%)이었다. 표12 및 13은 KEYNOTE-057에 참여해 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표12. 이 약을 투여받은 환자 중 10% 이상에서 발생한 약물이상반응(KEYNOTE-057)

표13. 이 약을 투여받은 BCG-불응 비근침습성 방광암 환자 중 20% 이상에서 기저치보다 악화된 임상검사치 이상(KEYNOTE-057)

병용요법

식도암

이약과화학요법제(시스플라틴및5-FU)를병용투여로치료받은식도암환자에서,위약과화학요법제(시스플라틴및5-FU)병용투여와비교하였을때20%이상의환자에서발생하고2%이상의높은발생율을보인3-5등급약물이상반응은다음과같다:구토(7%vs.5%),구내염(6%vs.3.8%),중성구수감소(24.1%vs17.3%),백혈구수감소(9.2%vs.4.9%).

표14및표15은KEYNOTE-590에참여해이약으로치료받은환자에서의약물이상반응과임상검사치이상을요약한 것이다.

표14.이약을투여받은환자중20%이상의환자에서발생한약물이상반응(KEYNOTE-590)

표15. 이 약을 투여받은 식도암 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상(KEYNOTE-590)

신세포암

엑시티닙과의 병용 요법(KEYNOTE-426)

KEYNOTE-426에서 이 약과 엑시티닙의 병용요법으로 치료받은 이전 치료경험이 없는 신세포암 환자 중 20% 이상에서 보고된 가장 일반적인 이상사례는 설사, 피로/무력증, 고혈압, 갑상선저하증, 식욕감퇴, 간독성, 손바닥-발바닥 홍반 감각이상증, 오심, 구내염/점막염증, 발성장애, 발진, 기침, 변비였다.

표16 및 17는 KEYNOTE-426에 참여해 이 약과 엑시티닙 병용요법으로 치료받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상사례 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표16. 이 약과 엑시티닙을 함께 투여받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상사례(KEYNOTE-426)

표17.이약과엑시티닙을함께투여받은환자중20%이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상(KEYNOTE-426)

렌바티닙과의 병용요법(KEYNOTE-581)

표18은 KEYNOTE-581에 참여해 이 약과 렌바티닙 병용요법으로 치료받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상사례를 요약한 것이다.

표18. 이 약과 렌바티닙 병용요법으로 치료받은 환자 중 20% 이상에서 보고되고, 수니티닙 투여군 이상으로 많이 발생한 이상사례

(두 군간 차이는 모든 등급에서 5% 이상 또는 3-4등급에서 2%이상)(KEYNOTE-581)

*NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

자궁내막암

표19과 표20은 KEYNOTE-775에 참여해 이 약과 렌바티닙 병용요법으로 치료받은 MSI-H 또는 dMMR이 없는 자궁내막암 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상사례와 임상검사치 이상을 요약한 것이다. KEYNOTE-146에서 이 약과 렌바티닙의 병용요법으로 치료받은 자궁내막암 환자들에서 보고된 이상사례는 일반적으로 KEYNOTE-775에서 보고된 것들과 유사하였다.

치명적인 약물이상반응은 이 약과 렌바티닙 병용요법군에서 4.7% 발생하였고 이는 폐렴 2건 및 급성신손상, 급성심근경색, 결장염, 식욕감소, 장천공, 하부 위장관 출혈, 악성 위장관 폐쇄, 다발성 장기 기능부전 증후군, 골수 형성 이상 증후군, 폐색전증, 우심실 기능장애 1건이었다.

이 약과 렌바티닙을 병용투여한 환자의 50%에서 중대한 약물이상반응이 발생하였다. 중대한 약물이상반응(3%이상)은 고혈압(4.4%)과 요로감염(3.2%)이었다.

약물이상반응으로 인한 이 약의 투여중단은 15%의 환자에게서 발생하였다. 이 약의 투여중단으로 이어진 가장 흔한 약물이상반응(1%이상)은 ALT증가(1.2%)였다.

약물이상반응으로 인한 이 약의 투약 일시 중단은 48%의 환자에게서 발생하였다. 이 약의 투약 일시 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(3%이상)은 설사(8%), ALT 증가(4.4%), AST 증가(3.8%), 고혈압(3.5%)이었다.

표19. KEYNOTE-775의 자궁내막암 환자 중 20% 이상에서 보고된 약물이상반응

*NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

†갑상선저하증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선염, 이차 갑상선 저하증 포함

‡고혈압, 혈압 증가, 이차 고혈압, 혈압이상, 고혈압 뇌 병증, 혈압 변동 포함

§비출혈, 질출혈, 혈뇨, 치은출혈, 부정 자궁 출혈, 직장 출혈, 타박상, 혈변 배설, 뇌출혈, 결막 출혈, 위장관 출혈, 객혈, 요로관 출혈, 하부 위장관 출혈, 입 출혈, 점상 출혈, 자궁 출혈, 항문 출혈, 혈액 수포, 눈출혈, 혈종, 두 개 내 출혈, 출혈성 뇌졸중, 흑색변, 스토마 부위 출혈, 상부 위장관 출혈, 상처 출혈, 혈뇨 존재, 반상 출혈, 토혈, 피하 출혈, 간 혈종, 주사 부위 타박상, 장의 출혈, 후두 출혈, 폐출혈, 경막하 혈종, 제대에서의 출혈, 혈관 천자 부위 타박상 포함

¶피로, 무력증, 병감(권태), 기면 포함

#설사, 위장염포함

Þ구내염, 점막 염증, 구인두 통증, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 입술염, 구강 점막 홍반, 혀 궤양 형성 포함

ß복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증, 복부 압통, 상복부의 불편감 포함

à관절통, 근육통, 등허리 통증, 사지 통증, 골 통증, 경부 통증, 근골격 통증, 관절염, 근골격성 흉부 통증, 근골격 경직, 비-심장성 흉통, 턱통증

è식욕 감소, 조기 포만감 포함

ð단백뇨, 요단백 존재, 헤모글로빈뇨 포함

ø요로감염, 방광염, 신우신염 포함

ý손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 손바닥 홍반, 발바닥 홍반 포함

£발진, 반상-구진 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 농포성 발진, 구진 발진, 소수포성 발진, 적용부위 발진 포함

표20. KEYNOTE-775의 자궁내막암 환자 중 20% 이상(모든등급) 또는 3% 이상(3-4등급)에서 보고되고, 기저치보다 악화된 임상검사치 이상

*기저치보다 적어도 1등급 이상 증가된 경우

†시험 기저치가 확인되고 최소 1회이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약/렌바티닙(범위:263-340명), 독소루비신 또는 파클리탁셀(범위:240-322명)

‡NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

삼중음성 유방암

KEYNOTE-522: 고위험 조기 삼중음성 유방암 환자대상의 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 및 수술 후보조요법(adjuvant) 대조 임상시험

이 약을 투여받은 환자의 0.9%에서 다발성 장기 기능 부전, 심근경색, 쇼크 및 원인불명의 사망과 관련이 있는 자가 면역 뇌염, 폐렴, 폐염증, 폐색전증, 그리고 패혈증을 포함한 치명적인 약물이상반응이 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 44%에서 중대한 약물이상반응이 발생하였으며, 2% 이상에서 발생한 중대한 약물이상반응은 발열성 중성구 감소증(15%), 발열(3.7%), 빈혈(2.6%), 그리고 중성구감소증(2.2%)이다. 이 약의 일시 중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응(≥2%)은 중성구 감소증(26%), 혈소판 감소증(6%), ALT 증가(6%), AST 증가(3.7%), 빈혈(3.5%), 발진(3.2%), 발열성 중성구 감소증(2.8%), 백혈구 감소증(2.8%), 상기도감염(2.6%), 발열(2.2%), 그리고 피로(2.1%)였다.

표 21 및 표 22는 KEYNOTE-522에 참여해 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 및 임상검사치 이상을 각각 요약한 것이다.

표21. 이 약을 투여받은 환자 중 20% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응(KEYNOTE-522)

표22.이약을투여받은환자중20%이상의환자에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상(KEYNOTE-522)

KEYNOTE-355: 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자대상의 병용요법 대조 임상시험

이 약의 안전성은 전이 단계에서 이전에 화학요법을 받지않은 수술이 불가능 한국 소재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자를 등록한다 기관, 이중맹검, 무작위화(2:1), 위약 대조 임상시험인 KEYNOTE-355에서 파클리탁셀, 알부민결합 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과의 병용 요법으로 조사되었다(14.임상시험 정보항 참고). 총596명의 환자(안전성 준비기간 내 34명 포함)는 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과의 병용요법으로 이 약 200mg을 매 3주 투약하였다.

심폐-정지(0.7%)와 패혈성 쇼크(0.3%)를 포함하는 치명적 약물이상반응은 이 약과 화학요법제를 병용한 환자의 2.5%에서 발생하였다.

중대한 약물이상반응은 이 약과 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 카보플라틴을 병용한 환자의 30%에서 발생하였다. 환자의 2% 이상 발생한 중대한 약물이상반응은 폐렴(2.9%), 빈혈(2.2%), 그리고 혈소판 감소증(2%)이었다.

환자의 11%가 약물이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 이 약의 영구중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응(≥1%)은 ALT 증가(2.2%), AST 증가(1.5%), 그리고 폐염증(1.2%)이었다. 이 약의 일시 중단으로 이어진 약물이상반응은 환자의 50%에서 발생하였다. 이 약의 일시중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응(≥2%)은 중성구감소증(22%), 혈소판감소증(14%), 빈혈(7%), ALT 증가(6%), 백혈구 감소증(5%), AST 증가(5%), 백혈구수 감소(3.9%), 그리고 설사(2%)였다.

표 23 및 24는 KEYNOTE-355에 참여해 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표23. 이 약과 화학요법제를 투여받은 환자 중 20% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응(KEYNOTE-355)

표24. 이 약과 화학요법제를 투여받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상(KEYNOTE-355)

자궁경부암

이전에 항암화학요법 치료경험이 없는 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 이 약 또는 위약을 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않은 항암화학요법과 병용한다 기관, 이중맹검, 무작위배정(1:1) 임상시험인KEYNOTE-826에서 조사되었다. 총 616명의 환자가 이 약 200mg과 항암화학요법(n=307) 또는 위약과 항암화학요법(n=309)을 매3주마다 투여 받았다.

치명적인 약물이상반응은 이 약과 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 항암화학요법의 병용요법군에서 4.6% 발생하였고 이는 뇌출혈3건, 패혈증2건, 원인불명2건을 포함하여, 급성심근경색, 자가면역뇌염, 심정지, 뇌혈관사고, 수술 후 폐색전을 동반한 대퇴골 골절, 장 천공 및 골반 감염 각 1건씩이었다.

중대한 약물이상반응은 이 약과 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 항암화학요법의 병용요법군에서 50% 발생하였다. 환자의 3% 이상에서 발생한 중대한 약물이상반응은 발열성 중성구 감소증(6.8%), 요로 감염(5.2%), 빈혈(4.6%), 급성신손상(3.3%) 및 패혈증(3.3%)이었다. 표 25 및 26은 KEYNOTE -826에서 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표25. 이 약을 투여받은 환자 중 20% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응(KEYNOTE-826)

*항암화학요법(파클리탁셀과 시스플라틴 또는 파클리탁셀과 카보플라틴)

†NCI CTCAEv 4.0에 따라 등급을 매겼다.

‡말초 신경 병증, 말초 감각신경 병증, 말초 운동 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증, 지각 이상을 포함한다.

§발진, 반상-구진 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진을 포함한다

¶피로, 무력증을 포함한다.

표26. 이 약을 투여받은 환자 중 20% 이상의 환자에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상(KEYNOTE-826)

*시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을계산하였다: 이 약+항암화학요법(범위:297-301명), 위약+항암화학요법(범위:299-302명).

†항암화학요법(파클리탁셀과 시스플라틴 또는 파클리탁셀과 카보플라틴)

‡NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

2) 시판 후 이상사례

이 약의 시판 후 사용 동안 아래와 같은 이상사례가 확인되었다. 이러한 이상사례는 불특정한 인구에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생빈도를 확실히 추정하거나 이 약 노출과의 상관관계를 확립하기 어렵다.

-눈 장애: 보그트-고야나기-하라다증후군

-면역계 장애: 혈구탐식성림프조직구증

3) 면역-매개 약물이상반응

흑색종 및 비소세포폐암 환자 2799명에 대한 면역-매개 약물이상반응을 제시하였다. 두 암종간 안전성 프로파일은 유사하였다. 표27에 이 약을 투여한 환자에서 확인된 면역-매개 약물이상반응을 등급에 따라 정리하였다.

표27. 면역-매개 약물이상반응

내분비병증

부신 부전이 발병하는 시간의 중앙값은 5.3개월(범위: 26일~16.6개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 아직 도달하지 않았다(범위: 4일~1.9+년). 부신 부전으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명(<0.1%)이었다. 5명의 환자는 부신 부전 증상으로부터 회복하였다. 뇌하수체염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.7개월(범위: 1일~11.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 4.7개월(범위: 8+일~12.7+개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 4명(0.1%)이었다. 7명의 환자는 뇌하수체염 증상으로부터 회복하였다. 갑상선 기능항진증이 발병하는 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 3일~15.0+개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.8개월(범위: 1일~12.8개월)이었다.

갑상선 기능항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 2명(<0.1%)이었다. 71명의 환자는 갑상선기능항진증 증상으로부터 회복하였다. 갑상선 저하증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 1일~18.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 아직 도달하지 않았다(범위: 2일~27.7+개월). 갑상선 저하증으로 이 약을 중단한 환자는 1명(<0.1%)이었다.

폐염증

폐염증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 2일~19.3개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.5개월

폐염증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 2일~19.3개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.5개월(범위: 1일~17.2+개월)이었다. 폐염증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 36명(1.3%)이었다. 55명의 환자는 폐염증 증상으로부터 회복하였다.

결장염

결장염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 10일~16.2개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.3개월(범위: 1일~8.7+개월)이었다. 결장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 15명(0.5%)이었다. 41명의 환자는 결장염 증상으로부터 회복하였다.

간염

간염이 발병하는 시간의 중앙값은 1.3개월(범위: 8일~21.4개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.8개월(범위: 8일~20.9+개월)이었다. 간염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 6명(0.2%)이었다. 15명의 환자는 간염 증상으로부터 회복하였다.

신장염

신장염이 발병하는 시간의 중앙값은 5.1개월(범위: 12일~12.8개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 3.3개월(범위: 12일~8.9+개월)이었다. 신장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 3명(0.1%)이었다. 5명의 환자는 신장염 증상으로부터 회복하였다.

4) 면역원성

이 약2mg/kg을 매 3주마다 투여하거나 200mg을 매 3주마다 투여하거나 10mg/kg을 매 2주 또는 3주 마다 투여한 임상시험에 참여한 환자 중에서 이 약 치료 중 항약물항체 존재여부를 평가한 2034명의 환자 중 36명(1.8%)에게서 양성이 보고되었고, 이 중 9명(0.4%)의 환자에서는 펨브롤리주맙에 대한 중화항체가 양성이었다. 항-펨브롤리주맙 결합 또는 중화항체 발생에 따라 약동학 또는 안전성 프로파일이 변경된다는 증거는 확인되지 않았다.

5) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석ᆞ평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

감염: 폐렴(pneumonia)

근골격 및 결합조직계 : 횡문근 융해(가로무늬근 융해)

4. 일반적 주의

1)면역-매개 약물이상반응

이 약 투여환자에서 중증인 사례와 치명적인 사례를 포함한 면역-매개 약물이상반응이 발생한 바 있다. 면역-매개 약물이상반응은 치료를 중단한 이후에도 발생할 수 있다. 임상 연구들에서는 면역-매개 약물이상반응의 대부분이 가역적이고 이 약 투여 일시중단, 코르티코스테로이드 투여 및/또는 보조 치료투여로 관리가능했다. 하나 이상의 조직에 영향을 미치는 면역-매개 약물이상반응이 동시에 발생할 수 있다.

의심되는 면역-매개 약물이상반응에 대해서는 적절한 평가를 통해 병인을 확인하고 약물이상반응의 중증도를 토대로 이 약 투여를 보류하고 코르티코스테로이드 투여를 고려한다. 1등급 이하로 개선되면 코르티코스테로이드를 최소 1개월 이상의 기간을 두고 점감 절차를 시작해야한다. 면역 관련 약물이상반응이 코르티코스테로이드 사용으로 조절이 되지않는 환자의 경우 다른 전신 면역억제제의 투여를 고려할 수 있다. 코르티코스테로이드 점감 절차를 실시한 이후에 약물이상반응이 1등급 이하에 머무르면 이 약 투여를 재개한다. 중증 약물이상반응 사례가 다시 발생하면, 이 약 투여를 영구 중단한다.(용법용량 및 3. 약물이상반응,1) 임상시험에서 보고된 이상사례 항 참고)

① 면역-매개 폐염증

이 약 투여환자에서 치명적인 사례를 포함한 폐염증이 보고되었다. 폐염증의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링 해야한다. 폐염증이 의심되면 방사선영상 검사를 실시한다. 중등증(2등급) 이상의 폐염증의 경우 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량 1-2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)한다. 중등증(2등급) 폐염증의 경우 이 약 투여를 보류하며, 중증(3등급), 생명을 위협하는(4등급) 폐염증 또는 재발성 중등증(2등급) 폐염증의 경우에는 이 약 투여를 영구 중단한다.

② 면역-매개 결장염

이 약 투여 환자에서 결장염이 보고되었다. 결장염의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 중등증(2등급) 이상의 결장염의 경우 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량 1-2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)한다. 중등증(2등급) 또는 중증(3등급)의 결장염의 경우 이 약 투여를 보류하며, 생명을 위협하는(4등급) 결장염의 경우 이 약 투여를 영구 중단한다.

③면역-매개 간염(이약)및간독성(이약과엑시티닙병용요법)

면역-매개 간염

이 약 투여 환자에서 간염이 보고되었다. 간 기능의 변화(치료시작 시점, 치료기간 중에는 정기적으로 실시 및 임상평가를 토대로 필요한 경우 실시)와 간염의 증상에 대해 환자를 모니터링 해야한다. 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량을 2등급 간염의 경우 0.5-1mg/kg/day, 3등급 이상의 간염의 경우 1-2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)하고 간 효소 상승의 중증도에 따라 이 약 투여를 보류 또는 중단한다.

엑시티닙과의 병용 시 간독성

이 약의 단독투여 시와 비교하여 이 약과 엑시티닙의 병용투여시에는 예상되었던 발생률보다 높은 빈도의 3등급 및 4등급의 ALT 및 AST 상승과 같은 간독성이 발생할 수 있다. 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 정기적으로 간효소를 모니터링해야 한다. 단독요법으로 사용될 때에 비해 간효소를 더 자주 모니터링할 것을 고려한다. 간 효소 상승시 이 약 및 엑시티닙의 투여를 일시중단하고, 필요시 코르티코스테로이드의 투여를 고려한다(용법용량 참고).

이 약과 엑시티닙의 병용투여시 3등급 및 4등급의 ALT 증가(20%) 및 AST 증가(13%)가 보고되었다. ALT 증가가 발병하는 시간의 중앙값은 2.3개월(범위: 7일~19.8개월)이었다. ALT 증가인 환자들 중59%는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았다. ALT가 정상 상한치의 3배 이상인 환자들(2~4등급, n=116) 중 94%에서 ALT가 0~1등급으로 회복되었다. 이 약(3%) 또는 엑시티닙(31%) 단독요법, 또는 두 약의 병용요법(50%)으로 재투여한 92명의 환자들 중 55%는 ALT가 정상 상한치의 3배초과로 상승하는 재발을 보이지 않았다.

④면역-매개신장염

이 약 투여 환자에서 신장염이 보고되었다. 신기능의 변화에 대해 환자를 모니터링한다. 중등증(2등급)이상의 신장염의 경우 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량 1-2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)한다. 중등증(2등급) 신장염의 경우 이 약 투여를 보류하며, 중증(3등급)내지 생명을 위협하는(4등급) 신장염의 경우 이 약 투여를 영구 중단한다.

⑤면역-매개 내분비병증

이 약 투여 환자에서 부신 부전(원발성 및 속발성)이 보고되었다.

이 약 투여 환자에서 뇌하수체염도 보고되었다. 부신 부전 및 뇌하수체염(뇌하수체기능저하증 포함)의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 코르티코스테로이드를 투여하고 임상적으로 필요한 경우 다른 호르몬대체요법을 실시한다. 중등증(2등급) 부신 부전 또는 뇌하수체염의 경우 이 약 투여를 보류하며, 중증(3등급)내지 생명을 위협하는(4등급) 부신 부전 또는 뇌하수체염의 경우 이 약 투여를 보류 또는 중단한다.

이 약 투여환자에서 당뇨병성 케토산증을 포함하는 제1형 당뇨병이 보고되었다. 고혈당증 또는 다른 당뇨병의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 제1형 당뇨병의 경우 인슐린을 투여하고 중증의 고혈당증의 경우 대사조절에 도달할 때까지 이 약 투여를 보류한다.

이 약 투여 환자에서 갑상선기능항진증, 갑상선 저하증 및 갑상선염을 포함하는 갑상선 장애가 보고되었으며 치료 중 언제라도 발생할 수 있다. 그러므로 갑상선 기능의 변화(치료 시작 시점, 치료 기간 중에는 정기적으로 모니터링 및 임상평가를 토대로 필요한 경우 모니터링)와 갑상선 장애의 임상적 징후와 증상에 대해 모니터링해야 한다. 갑상선 저하증의 경우 호르몬대체요법을 실시한다. 갑상선기능항진증은 티오나마이드 및 베타 차단제로 적절히 관리한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 갑상선기능항진증의 경우 투여를 일시 또는 영구 중단한다.

⑥ 중증의 피부반응

이 약 투여환자에서 면역-매개의 중증의피부반응이 보고되었다. 중증의 피부반응이 의심되면 환자를 모니터링하고 다른 원인들을 배제한다. 약물이상반응의 중증도에 따라 이 약 투여를 보류 또는 영구 중단하고 코르티코스테로이드를 투여한다(용법용량 참고).

이 약 투여 환자에서 스티븐스-존슨증후군(SJS) 과독성표피괴사융해증(TEN)이 보고되었으며, 일부는 치명적인 경과를 보였다. 스티븐스-존슨증후군 또는 독성표피괴사융해증의 징후 또는 증상이 있으면, 이 약 투여를 보류하고 보다 전문적인 평가와 치료를 위한 기관에 위탁한다. 만약 스티븐스-존슨증후군 또는 독성표피괴사융해증이 확진되면, 이 약 투여를 영구 중단한다(용법용량 참고).

⑦ 기타면역-매개 약물이상반응

이 약을 투여받은 환자 2799명 중 1%미만(별도의 표시가 없는 경우)에서 다음의 임상적으로 중요한 면역관련 약물이상반응이 확인되었다: 관절염(1.5%), 포도막염, 염, 길랑-바레증후군, 중증 근무력증(악화 포함), 혈관염, 췌장염, 용혈성빈혈, 사르코이드증, 뇌염, 척수염, 부갑상선저하증. 다음은이약의다른임상시험또는시판후사용에서보고되었다:심근염, 경화성 담관염.

면역-매개 약물이상반응 중 일부는 중증이었으며 임상시험 중 또는 시판 후 사용에서 보고되었다.

⑧ 이식 관련 약물이상반응

시판 후 사용에서 이 약을 투여받은 환자에서 고형 장기 이식 거부가 보고되었다. 이 약은 고형 장기 이식 거부의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이러한 환자에게 투여할 경우, 이 약 투여에 따른 유익성 대비 이식 거부 가능성에 따른 위험성을 고려해야 한다.

이 약을 투여받은 동종이형 조혈모세포이식수술(HSCT) 이력이 있는 환자에서 치명적인 이식편대숙주질환(GVHD)을 포함한 급성 이식편대숙주질환이 보고되었다. 이식 수술 후 이식편대숙주질환을 경험한 환자들은 이 약 투여 이후 이식편대숙주질환의 위험이 증가할 수 있다. 동종이형 조혈모세포이식수술 이력이 있는 환자에서는 이 약 투여에 따른 유익성 대비 이식편대숙주질환의 위험성을 고려해야 한다.

2) 다발성 골수종 환자에게 이 약을 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손 병용 요법에 추가 시 사망률 증가

다발성 골수종 환자에 대한 무작위 배정 임상시험 2건에서 이 약을 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손 병용요법에 추가했을 때 사망률이 증가하였고, 이러한 병용요법에 대해 이 약의 사용이 허가되어 있지 않다. 다발성 골수종 환자에게 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손 병용요법에 이 약을 추가하는 요법은 적절하지 않다.

3) 주입 관련 반응

KEYNOTE-001, 002, 006, 010에서 이 약을 투여 받은 2799명의 환자 중 6명(0.2%)에서 과민증과 아나필락시스를 포함하는 중증의 주입관련반응이 보고되었다. 중증 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응의 경우, 주입을 멈추고 이 약의 투여를 영구 중단한다(용법용량 참고). 경증 또는 중등증의 주입 관련 반응의 경우, 면밀히 모니터링 하며 이 약의 투여를 계속할 수 있다; 해열제와 항히스타민제로 전치료하는 것을 고려할 수 있다.

5. 상호작용

이 약에 대해 공식적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 펨브롤리주맙은 혈액에서 이화작용을 통해 소실되므로 대사적 약물-약물 상호작용은 예상되지 않는다.

이 약의 약력학적 활성 및 유효성이 저해될 가능성이 있으므로 이 약 투여를 시작하기 전에 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 사용을 피해야한다. 하지만 이 약 투여를 시작한 이후에 면역-매개 약물이상반응의 치료를 위해서는 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 사용할 수 있다. 이 약을 화학요법제와 병용하여 투여할 때, 예방적 항구토제 및/또는 화학요법제와 관련된 약물이상반응 완화의 목적으로 코르티코스테로이드를 전치료로 사용할 수 있다.

6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

1) 임부 및 가임여성: 이 약의 임신 중 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대한 비임상 생식독성시험은 수행되지 않았지만 설치류 임신 모델 연구에서는 PD-L1 신호전달을 차단하면 태아의 내성이 저해되어 태아 소실이 증가하는 것으로 증명되었다. 이는 작용기전에 의하여 임신 중 이 약 투여시 태아 소실 또는 사산의 발생률 증가를 포함하여 태아 손상의 위험 가능성이 있음을 시사한다. 인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 이 약은 IgG4의 일종이므로 산모로부터 태아에게 이행될 가능성이 있다. 가임 여성은 이 약 치료 중 및 이 약 최종 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 수유부: 이 약이 사람 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 인간 IgG는 모유 중으로 이행되므로 수유부에게 투여하는 경우에는 수유를 중단하도록 한다．

7. 소아 등에 대한 투여

KEYNOTE-051에서 진행성 흑색종, 림프종 또는 PD-L1 양성인 진행성, 재발성 또는 불응성 고형암을 지닌 소아환자 161명(6개월부터 12세미만 어린이62명, 12세부터 17세 청소년 99명)에게 이 약 2mg/kg를 매 3주마다 투여하였다. 이 중 재발성 또는 불응성인 전형적 호지킨림프종 소아환자는 22명(11-17세)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 투여횟수 중앙값은 4회(범위: 1-35회)였고, 138명(86%)의 환자들은 이 약을 2회 이상 투여받았다. 매 3주마다 2mg/kg로 투여한 소아환자에서의 이 약의 혈중 농도는 동일 요법으로 투여한 성인환자에서와 유사하였다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 성인에서와 유사하였다. 가장 빈번한 약물이상반응(적어도20%의 소아환자에서 보고됨)은 발열, 구토, 두통, 복통, 빈혈, 기침 그리고 변비였다.

8. 고령자에 대한 투여

전반적으로 고령자(65세 이상)와 65세 미만 성인 간에 안전성 또는 유효성의 차이는 보고되지 않았다. 이 환자군에서 용량조절은 필요하지 않다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증 신장애 환자에게는 용량조절이 필요하지 않다. 중증 신장애환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 수행된 바 없다.

10.간장애 환자에 대한 투여

경증 간장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애 환자를 대상으로한 이 약에 대한 연구는 수행된 바 없다.

11. 과량투여 시의 처치

이 약 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여 시, 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

12. 적용상의 주의

1)조제및투여방법

- 차광보관한다. 얼리지 않는다. 제품을 흔들지 않는다.

- 이 약 바이알을 실온에 도달하게 한다.

- 이 약 바이알은 희석하기 전 최대 24시간까지 냉장고 밖(25°C이하)에서 보관할 수 있다.

- 투여전에 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색여부를 확인한다. 이 약은 투명하거나 약간유백광의 무색 또는 옅은 노란색의 액체이다. 육안 확인시 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.

-투여용량을 최대4mL(100mg)까지 취한 후 이를 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당(덱스트로스)을 함유한 정맥수액백에 옮겨 최종농도 1-10mg/mL로 희석한다. 희석한 용량을 천천히 위아래로 뒤집어서 잘 섞는다.(흔들지 말 것)

-점적 주입액(희석된 용액)을 얼리지 않는다.

-이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 희석된 의약품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 희석된 용액은 실온에서 총 6시간까지 보관할 수 있다. 희석된 용액은 2-8°C에서 냉장보관 할 수 있지만 희석부터 점적주입완료까지 총 소요시간이 96시간을 초과해서는 안 된다. 냉장 보관한 경우에는 바이알 및/또는 정맥수액백을 꺼내두어 실온에 도달한 뒤 사용해야 한다.

-희석된 용액을 30분에 걸쳐서 0.2-5μm 크기의 멸균, 비발열성, 저단백결합 내장 또는 외장필터를 사용하여 정맥으로 점적 주입한다.

-같은 점적주입 라인으로 다른 약물을 함께 투여하지 않는다.

-사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.