사용상의 주의사항

이 약은 란투스(인슐린 글라진)를 대조약으로 한 동등생물의약품이다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 과민 반응

이 약 또는 이 약을 구성하는 다른 성분에 대한 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 저혈당 발생 시간은 사용되는 인슐린의 작용 프로파일에 따라 다르며, 따라서, 투여법이 변경되면 변할 수 있다. 인슐린 글라진으로 보다 지속적인 기저 인슐린이 공급되므로, 야간 저혈당은 더 적고, 이른 아침 저혈당은 더 많을 것으로 예상할 수 있다.

2) 유의한 관상 동맥 또는 뇌에 공급하는 혈관의 협착증이 있는 환자(저혈당의 심장 또는 뇌 합병증의 위험) 뿐 아니라, 증식성 망막병증 환자(특히, 광 응고법으로 치료되지 않는 경우)(저혈당 후 일시적 흑암시의 위험)와 같이, 저혈당 에피소드가 특히 임상적으로 유의할 수 있는 환자들에게 특별히 주의해야 하며, 집중적인 혈당 모니터링이 권장된다.

3) 환자들은 저혈당의 경고 증상이 줄어드는 상황을 잘 알아두어야 한다. 저혈당의 경고 증상은 변할 수 있으며, 특정한 위험 군에서는 덜 뚜렷하거나, 없을 수도 있다. 이러한 환자들에는 다음 환자들이 포함 된다:

- 혈당 조절이 명백하게 개선된 환자

- 저혈당이 단계적으로 전개된 환자

- 노인

- 자율 신경장애가 있는 환자

- 당뇨 유병 기간이 긴 환자

- 정신병이 있는 환자

- 특정의 기타 의약품을 동시에 투여하는 환자(사용상의 주의사항 5.상호작용 항 참조)

이러한 상황에 있는 환자들은 저혈당을 인식하기 전, 중증의 저혈당으로 이어질 수도 있다(또한, 의식 소실 가능성도 있다).

4) 피하 인슐린 글라진의 연장된 효과는 저혈당으로부터의 회복을 지연시킬 수도 있다.

5) 당화 혈색소 수치가 정상이거나 감소한 경우, 재발성의 인식되지 않은(특히 야간) 저혈당 에피소드의 가능성이 고려되어야 한다.

6) 환자가 용량 및 식이 요법을 지키고, 정확한 인슐린을 투여하며, 저혈당 증상을 인식하는 것은 저혈당의 위험을 줄이는데 필수적이다. 저혈당에 대한 가능성을 증가시키는 인자는 특별히 면밀한 모니터링을 요하며, 이로 인해 용량 조절이 필요할 수 있다. 이러한 인자는 다음을 포함 한다:

- 주사 부위 변경

- 개선된 인슐린 감수성(예. 스트레스 인자의 제거에 의해)

- 일상적이지 않은, 증가된 또는 장시간의 신체 활동

- 병발 질병(예. 구토, 설사)

- 부적절한 음식 섭취

- 식사를 건너뛰는 것

- 알코올 섭취

- 특정의 비대상 내분비 이상(예. 갑상선 기능 저하증 및 뇌하수체 전엽 또는 부신피질 부전),

- 특정의 기타 약물 병용 사용.

7) 병발 질환: 병발 질환은 집중적인 대사 모니터링을 요한다. 많은 경우, 케톤에 대한 소변 검사가 필요하며, 종종 인슐린 용량 조절이 필요하다. 인슐린 요구가 증가하는 경우도 있다. 제 1형 당뇨병 환자들은 음식을 소량만 섭취할 수 있거나, 전혀 섭취하지 못하거나 구토 등을 하더라도, 적어도 소량의 탄수화물은 정기적으로 계속해서 섭취해야 하며, 인슐린 투여를 완전히 잊어서는 안 된다.

8) 일반적으로 저혈당증은 즉각적인 탄수화물의 섭취에 의해 조절된다. 이를 위해 환자는 최소 20g 정도의 당을 항상 휴대해야 한다.

3. 약물이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

저혈당은 일반적으로 인슐린 요법에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응으로, 인슐린 요구와 관련하여, 인슐린 용량이 너무 높은 경우에 발생할 수 있다. 심한 저혈당증세가 반복적으로 나타나면 신경계에 손상을 입힐 수 있으며, 지속적이고 심각한 저혈당은 생명을 위협할 수 있다.

2) 이상 반응의 표 목록

임상 시험에서 다음 관련 이상반응들은 신체 계통 기관별로, MedDRA 선호 용어로 빈도가 높은 순으로 아래에 기재하였다(매우 흔함: ≥1/10; 흔함: ≥1/100 ~ <1/10; 흔하지 않음: ≥1/1,000 ~ <1/100; 드물게 발생: ≥1/10,000 ~ <1/1,000; 매우 드물게 발생: <1/10,000).

각 빈도 분류 내에서, 이상반응은 중대성이 높은 순으로 제시하였다.

MedDRA 신체 계통 기관 분류	매우 흔함	흔함	흔하지 않음	드물게 발생	매우 드물게 발생
면역계 이상
알러지 반응				X
대사 및 영양 이상
저혈당	X
신경계 이상
미각 이상					X
눈의 이상
시력 손상				X
망막병증				X
피부 및 피하 조직 이상
지방비후증		X
지방조직 위축증			X
근골격계 및 결합 조직 이상
근육통					X
전신 이상 및 투여 부위 이상
주사부위 반응		X
부종				X

3) 특정 이상반응에 대한 설명

가) 대사 및 영양 이상

중증의 저혈당 발작, 특히, 재발성인 경우는 신경학적 손상을 일으킬 수 있다. 지연된 또는 중증의 저혈당 에피소드는 생명을 위협할 수도 있다. 많은 환자들에서, 신경당결핍의 징후 및 증상을 나타내기 전, 아드레날린성 역 조절(adrenergic counter-regulation)의 징후를 나타내게 된다. 일반적으로, 혈당 감소가 더 크고 더 신속할수록, 역 조절의 현상 및 그 증상은 더 명백해진다.

나) 면역계 이상

인슐린에 대한 즉각적 알러지 반응은 드물게 나타난다. 인슐린(인슐린 글라진 포함) 또는 부형제에 대한 이러한 반응들은 예를 들어, 전신 피부 반응, 맥관 부종, 기관지 연축, 저혈압 및 쇼크와 관련이 있으며, 생명을 위협할 수도 있다.

인슐린 투여로 인슐린 항체가 생길 수도 있다. 임상 시험에서, NPH 인슐린 및 인슐린 글라진 투여군 모두에서, 휴먼 인슐린 및 인슐린 글라진과 교차 반응하는 항체들이 동일한 빈도로 관찰되었다. 드물게, 이러한 인슐린 항체가 존재하면, 고혈당 또는 저혈당의 경향을 조절하기 위해, 인슐린 용량의 조절을 필요로 할 수 있다.

다) 눈의 이상

혈당 조절의 명백한 변화는 수정체의 팽창 지수 및 굴절 지수의 일시적 변화로 인해, 일시적 시각 손상을 일으킬 수 있다.

장기간 개선된 혈당 조절은 당뇨병성 망막병증의 진행 위험을 감소시킨다. 하지만, 혈당 조절의 갑작스러운 개선을 나타내는 인슐린 요법을 강화하게 되면 당뇨병성 망막 병증의 일시적 악화를 나타낼 수 있다. 증식성 망막병증 환자에서, 특히 광응고법으로 치료하지 않는 경우, 중증의 저혈당 에피소드로 일시적인 시각결여(흑내장: amaurosis)를 나타낼 수도 있다.

라) 피부 및 피하 조직 이상

모든 인슐린 요법에서 그러하듯이, 주사 위치에 지방 조직 위축증이 나타날 수 있고, 이는 국소 인슐린 흡수를 지연시킬 수 있다. 해당 주사 부위 내에서 주사 위치를 계속해서 바꿔줌으로써 이러한 반응을 줄이거나 예방하는데 도움이 될 수 있다.

마) 전신 이상 및 투여 부위 이상

주사 부위 반응은 발적, 통증, 가려움, 두드러기, 부종, 또는 염증을 포함한다. 주사 부위에서 인슐린에 대한 대부분의 경미한 반응들은 일반적으로 수일 내지 수 주 내에 소실된다.

4) 드물게, 인슐린은 특히 이전의 불량한 대사 조절이 강화된 인슐린 요법에 의해 개선된 경우, 나트륨 저류 및 부종을 일으킬 수 있다.

5) 국내 시판 후 조사결과

		중대한 이상사례 3.09%(20명/647명, 21건)	중대한 약물이상반응 0.15%(1명/647명, 1건)
흔하게 (1~10% 미만)	대사 및 영양계 장애	고혈당*
흔하지 않게(0.1~1%미만)	대사 및 영양계 장애	조절되지 않는 당뇨병*, 통풍*, 저혈당	조절되지 않는 당뇨병*
	감염	폐렴*, 폐결핵*
	양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	재발성 방광 이행 세포암종*, 췌장암종*
	손상, 중독 및 시술 합병증	대퇴골 경부 골절*
	근골격 및 결합조직 장애	류마티스 관절염*
	신경계 장애	뇌경색증*

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 647명(제 1형 당뇨 45명, 제2형 당뇨 602명)을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.20%(66/647명, 총 82건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

* 예상하지 못한 중대한 이상사례 또는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응

		인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 8.66%(56명/647명, 69건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.93%(6명/647명, 7건)
흔하게 (1~10% 미만)	대사 및 영양계 장애	고혈당
흔하지 않게(0.1~1%미만)	대사 및 영양계 장애	조절되지 않는 당뇨병, 통풍, 고칼륨혈증	조절되지 않는 당뇨병
	감염	비인두염, 방광염, 위장염, 헤르페스 바이러스 감염, 대상포진, 중이염, 폐렴, 폐결핵
	위장관 장애	변비, 대장염, 위장관 이상, 오심	오심
	신경계 장애	뇌경색증, 당뇨병성 신경병증, 어지러움, 간질, 얼굴 마비, 두통, 모야모야병
	손상, 중독 및 시술 합병증	발 골절, 뇌진탕, 얼굴 뼈 골절, 대퇴골 경부 골절
	귀 및 미로 장애	현기증, 돌발 난청	현기증
	근골격 및 결합조직 장애	요추 척추관 협착증, 사지 통증, 류마티스 관절염
	눈 장애	백내장, 결막 충혈
	전신 장애 및 투여 부위 상태	무력증, 종괴
	임상 검사	혈당 증가	혈당 증가
	양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	재발성 방광 이행 세포암종, 췌장암종
	신장 및 요로 장애	만성 신장병, 요관결석증
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	폐 결절, 알레르기성 비염
	피부 및 피하조직 장애	접촉성 피부염, 가려움증
	혈액 및 림프계 장애	철 결핍성 빈혈
	정신 장애	불면증
	혈관 장애	고혈압

또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 당뇨병성 케톤산증 환자에게 투여해서는 안 된다. 이러한 경우에는 속효성 인슐린의 정맥 투여가 권장된다.

2) 일반적으로 환자들은 혈당측정, 적절한 주입 기술, 저혈당증과 고혈당증에 대한 관리 등을 포함한 자가관리 절차에 대해 교육받아야 한다. 또한 부적절한 인슐린 투여나 부주의한 인슐린 용량의 증가, 불규칙한 식사, 식사를 거르는 등의 특별한 상황에 대처할 수 있도록 교육을 받아야 한다.

3) 혈당 조절이 충분하지 못하거나, 고혈당 또는 저혈당 에피소드를 나타낼 경향이 있으면, 용량 조절을 고려하기 전, 환자의 처방 치료 요법, 주사 위치 및 적절한 주사 기술에 대한 준수 및 기타 모든 관련된 인자들을 검토해야 한다.

4) 환자에게 다른 유형 또는 상표의 인슐린으로 변경할 때는 엄격한 의학적 감독 하에 실시해야 한다. 함량, 상표(제조자), 유형(속효성, NPH, lente, 지속형 등), 기원(동물, 인체, 휴먼 인슐린 아날로그) 및/또는 제조 방법이 변경되면, 용량을 변경해야 할 수도 있다.

5) 인슐린 투여로 인슐린 항체가 형성될 수도 있다. 드물게, 이러한 인슐린 항체가 존재하게 되면, 고혈당 또는 저혈당에 대한 경향을 조정하기 위해 인슐린 용량의 조절이 필요할 수도 있다.(사용상의 주의사항 3.약물유해반응 항 참조)

6) 운전 능력 및 기계 사용능력에 대한 영향

환자의 집중 및 반응 능력은 저혈당 또는 고혈당으로 인해 또는 예를 들어, 시력 손상의 결과로 인해 손상될 수 있다. 이는 이러한 능력이 특히 중요한 상황에서 위험할 수 있다(예. 운전하거나, 기계를 작동하는 등).

환자들은 운전 중, 저혈당을 피하기 위해 주의하도록 지도를 받아야 한다. 이는 저혈당의 경고 증상을 알아차리는 능력이 줄어들었거나, 없는 환자들 또는 자주 저혈당 에피소드를 나타내는 환자들에게 특히 중요하다. 이러한 경우에 운전을 하거나 기계를 작동해도 될 것인지 잘 판단해야 한다.

5. 상호작용

1) 이 약과 피오글리타존의 병용

피오글리타존을 인슐린과 병용 사용하였을 때, 특히 심부전의 발생 위험 인자가 있는 환자들에게서 심 부전의 증례들이 보고되어 왔다. 피오글리타존과 이 약의 병용 사용을 고려하는 경우 이를 염두에 두어야 한다. 병용 사용하는 경우, 환자에게 심부전의 징후 및 증상, 체중 증가 및 부종이 나타나지 않는지 관찰해야 한다. 심장 증상이 악화되는 경우, 피오글리타존을 중단해야 한다.

2) 다른 약과의 상호작용 및 기타 상호작용의 형태

많은 성분들이 당 대사에 영향을 미치며, 인슐린 글라진의 용량 조절을 필요로 할 수 있다.

혈당 감소 작용을 강화시키고, 저혈당에 대한 감수성을 증가시키는 성분들에는 경구 혈당 강하제, 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme [ACE]) 저해제, 디소피라미드(disopyramide), 피브레이트(fibrates), 플루옥세틴(fluoxetine), monoamine oxidase (MAO) 저해제, 펜톡시필린(pentoxifylline), 프로폭시펜(propoxyphene), 살리실산(salicylates), 소마토스타틴유사체(somatostatin analogues) 및 설폰아미드계(sulphonamide) 항생제가 있다.

혈당 감소 작용을 감소시킬 수 있는 성분들에는 코르티코스테로이드제(corticosteroids), 다나졸(danazol), 디아족사이드(diazoxide), 이뇨제, 글루카곤, 이소니아지드(isoniazid), 에스트로젠, 프로게스토젠(progestogens), 페노티아진 유도체(phenothiazine derivatives), 소마트로핀, 교감신경 흥분제(예. 에피네프린[아드레날린], 살부타몰, 테르부탈린), 갑상선 호르몬, 비정형 항정신병 약물(예,클로자핀 및 올란자핀) 및 단백분해효소 저해제가 있다.

베타-차단제, clonidine, lithium 염 또는 알코올은 인슐린의 혈당 감소 작용을 강화시키거나 약화시킬 수 있다. Pentamidine은 저혈당을 일으킬 수 있으며, 이는 이후 가끔 고혈당으로 이어지기도 한다.

또한, 베타 차단제, clonidine, guanethidine 및 reserpine과 같은 교감신경 차단제의 영향 하에, 아드레날린성 역 조절의 징후가 감소하거나 없어질 수도 있다.

6. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여

인슐린 글라진의 경우, 대조 임상 시험에서 노출된 임신에 대한 임상 자료가 없다. 임신한 여성에 대한 많은 양의 자료들은(1,000건 이상의 임신 결과), 인슐린 글라진이 임신에 대해 특별히 유해한 영향을 나타내지 않으며, 인슐린 글라진이 특이적인 기형이나 태아/신생아 독성을 나타내지 않는다는 것을 보여준다.

동물 자료에서 생식 독성은 나타나지 않는다.

필요한 경우, 임신 중 이 약의 사용을 고려할 수 있다.

고혈당과 관련된 유해한 결과를 막기 위해, 임신 기간 중 우수한 대사 조절을 유지하는 것이 기존의 당뇨 또는 임신성 당뇨 환자에게 필수적이다. 인슐린 요구는 임신 초기에 감소할 수 있으며, 일반적으로 임신 중기와 후기에 증가한다. 분만 직후, 인슐린 요구는 급속히 감소한다(저혈당 위험 증가). 혈당 조절을 신중히 모니터링 하는 것이 필수적이다.

2) 수유부에 대한 투여

수유부는 인슐린 용량 및 식이를 조절해야 할 수도 있다.

3) 수태능

동물 시험 결과, 수태력과 관련된 직접적인 유해한 영향은 없다.

4) 소아에 대한 투여

일반적으로, 소아 및 청소년에 대한(18세 이하) 안전성 프로파일은 성인에 대한 안전성 프로파일과 유사하다. 시판 후 조사에서 받은 이상반응 보고서는 소아 및 청소년(18세 이하)에서 성인에 비해 상대적으로 더 흔한 주사 부위 반응(주사 부위 통증, 주사 부위 반응) 및 피부 반응(발진, 두드러기)을 포함하였다. 2세 미만의 소아에 대한 임상 시험 안전성 자료는 없다.

7. 과량투여시의 처치

1) 증상

인슐린 과량 투여는 중증의, 때로는 장기적이고 생명을 위협하는 저혈당으로 이어질 수도 있다.

2) 처치

경도의 저혈당 에피소드는 일반적으로 경구 탄수화물로 치료될 수 있다. 의약품의 용량, 식사 패턴, 또는 신체 활동의 조절이 필요할 수 있다.

혼수상태, 발작 또는 신경학적 손상의 보다 중증의 에피소드는 근육/피하 글루카곤 또는 농축 정맥 포도당으로 치료될 수 있다. 겉으로 보기에 임상적 회복을 나타낸 후에도 저혈당이 발생할 수 있으므로, 지속적인 탄수화물 섭취 및 관찰이 필요할 수 있다.

8. 적용상의 주의

1) 다른 인슐린 또는 의약품과 혼합해서는 안 되며, 희석해서도 안 된다. 혼합 또는 희석은 이 약의 시간/작용 프로파일을 변화시킬 수 있고, 혼합은 침전을 일으킬 수 있다.

2) 사용하기 전 카트리지를 검사한다. 용액이 투명하고, 무색이며, 고형 입자가 보이지 않으며, 물과 같은 점도 상태일 경우에만 사용해야 한다.

3) 다른 인슐린과 혼합하거나 희석해서는 안 된다. 혼합 또는 희석은 이 약의 시간/작용 프로파일을 변화시킬 수 있고, 혼합은 침전을 일으킬 수 있다.

4) 빈 펜은 재사용해서는 안 되며, 적절히 폐기해야 한다.

5) 질병의 전염 가능성을 막기 위해, 각 펜은 한 환자에게만 사용해야 한다.

6) 인슐린 글라진과 다른 인슐린간 투약 실수를 피하기 위해, 매 주사 전 인슐린 라벨을 항상 확인한다.(아래 7) 투약 실수 항 참조)

7) 투약 실수: 투약 실수는 인슐린 글라진 보다는 다른 인슐린들, 특히 속효성 인슐린을 실수로 투여한 경우에 보고되어 왔다. 이 약과 다른 인슐린 간에 투약 실수를 피하기 위해, 매 주사 전 인슐린 라벨을 항상 확인해야 한다.

8) 이 펜을 사용하기 전 환자들은 포장 설명서에 포함된 사용 지침을 신중히 읽어보아야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 2°C 내지 8°C에 냉장 보관해야 한다. 냉동하지 않는다. 냉동칸 또는 냉동제 포장 옆에 보관하지 않는다.

3) 이 약은 30°C까지의 온도에서 직접적인 열 또는 작사광선을 피하여 최대 28일간 보관할 수 있다. 사용 중인 펜을 냉장고에 보관해서는 안 된다.

4) 사용 기간 동안 펜 뚜껑은 차광을 위해, 매번 주사 후 펜 뒤에 장착시켜두어야 한다.

5) 차광을 위해 카트리지는 외부 상자에 보관한다.

10. 기타

1) 대조약과의 동등성

이 약은 품질, 비임상, 임상시험 결과 대조약과의 동등성이 입증되었다.

2) 이 약과 대조약의 동등성을 증명하기 위하여 건강한 시험대상자와 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상약리시험(인슐린 클램프시험) 결과 혈중농도 곡선하면적(AUC) 및 최대 혈청농도(Cmax) 등 약동한 평가변수와 당주입속도의 곡선하면적과 혈중당농도 등 약력학 평가변수 모두 대조약과 동등하게 나타났다. 535명의 1형 당뇨병 환자와 756명의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 안전성 유효성 시험에서도 대조약과 유의하게 유사함을 보였다.